AJIPHASE®

Los seres humanos han dependido durante mucho tiempo de la medicina para curar enfermedades. Pero los nuevos descubrimientos de fármacos tienen un largo camino por recorrer antes de llegar a los pacientes, desde la investigación y el desarrollo hasta los ensayos clínicos, la aprobación regulatoria y la comercialización. Para desarrollar medicamentos de manera más fluida, es común que las empresas farmacéuticas superen la fabricación de medicamentos a terceros. 

Pero si el proceso de fabricación se altera entre las pruebas clínicas y la comercialización, se debe dedicar tiempo a reevaluar la seguridad de un fármaco, con el riesgo de retrasar el desarrollo del fármaco. El Grupo Ajinomoto resuelve este problema con un nuevo y revolucionario método de fabricación llamado AJIPHASE®. Esta tecnología única hace que sea factible escalar desde la síntesis a pequeña escala para I + D hasta la síntesis a gran escala para la producción en masa.

El AJIPHASE del Grupo Ajinomoto® La tecnología está ayudando a que los medicamentos innovadores lleguen al mayor número posible de pacientes garantizando una producción estable. AJIPHASE® es una tecnología de síntesis en fase líquida aumentada por ciertas mejoras patentadas desarrolladas por Ajinomoto Co., Inc. Esta tecnología hace posible producir compuestos de alta calidad con alta escalabilidad.

El Grupo Ajinomoto tiene más de un siglo de investigación y desarrollo en el campo de la tecnología de aminoácidos. Todo comenzó en 1908, cuando el Dr. Kikunae Ikeda de la Universidad Imperial de Tokio (ahora la Universidad de Tokio) cristales aislados que transmitían el sabor que había detectado. Estos cristales estaban hechos de glutamato, uno de los aminoácidos más comunes en los alimentos y en el cuerpo humano. Así, el umami sazonador AJI-NO-MOTO® nació. Desde entonces, el Grupo Ajinomoto ha desarrollado una amplia variedad de negocios aprovechando nuestra investigación en curso sobre las propiedades y funciones de los aminoácidos.

A fines de la década de 1980, el Grupo Ajinomoto comenzó a fabricar terapias con medicamentos desarrollados por empresas farmacéuticas. Durante la década de 1990, contribuimos a la producción de medicamentos utilizados en el tratamiento del sida, el herpes simple y la hipertensión. Desde 2005, el Grupo Ajinomoto había buscado aplicar nuestra tecnología de aminoácidos a la síntesis de péptidos, cadenas de múltiples aminoácidos que son un componente común de muchos productos farmacéuticos. Esto se ha materializado en el desarrollo de un proceso práctico de fabricación de péptidos: AJIPHASE®.

La síntesis en fase sólida ha sido el principal proceso de fabricación para sintetizar oligonucleótidos y péptidos. En la síntesis en fase sólida, la reacción transcurre en una columna cargada con un soporte sólido a través del cual fluyen los reactivos y los disolventes. Una elongación normalmente requiere varias reacciones, con un lavado con disolvente para cada paso, para eliminar los reactivos restantes de la columna. Aunque este proceso ha sido completamente automatizado y es rápido, el consumo de reactivos y disolventes es generalmente mayor que el de la síntesis en fase líquida. Dadas varias otras limitaciones e inconvenientes, se sabe que la síntesis en fase sólida tiene una escalabilidad limitada, habiéndose logrado solo una síntesis a escala de kilogramos.

Al contrario de la síntesis en fase sólida, AJIPHASE® La tecnología utiliza un soporte de anclaje soluble en el disolvente orgánico en el que tienen lugar las reacciones. Esto proporciona una distribución uniforme de reactivos en el sistema y, por lo tanto, da como resultado una mayor homogeneidad y eficiencia de las reacciones en comparación con la síntesis en fase sólida. Por lo tanto, a diferencia de la síntesis en fase sólida, el consumo de reactivos en exceso se puede disminuir con AJIPHASE® tecnología. Además, la fabricación de péptidos y oligonucleótidos a través de AJIPHASE® se puede realizar en un reactor discontinuo convencional, lo que también evita la necesidad de equipos especiales para los controles automatizados requeridos en la síntesis en fase sólida.

La combinación de los méritos de la síntesis en fase sólida y la síntesis en fase líquida ha supuesto un gran avance en nuestra estrategia de fabricación. Fundamentalmente, el descubrimiento de soportes de anclaje que se disuelven en un disolvente orgánico específico pero no en otros proporcionó una poderosa alternativa a las perlas de resina insoluble utilizadas en la síntesis en fase sólida. El crudo objetivo se puede precipitar fácilmente en un reactor discontinuo añadiendo disolvente insoluble. Los precipitados pueden obtenerse mediante filtración y un simple lavado con disolventes pobres puede eliminar todos los reactivos utilizados en las reacciones. Este sencillo trabajo ha contribuido en gran medida a nuestro desarrollo de un método de fabricación sólido y práctico para péptidos y oligonucleótidos.

Además, AJIPHASE® permite realizar análisis de procesos directamente durante la síntesis del compuesto objetivo, lo que permite un procesamiento oportuno. A través de un estricto control del proceso, la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos, o API, se puede realizar en el orden de varias decenas de kilogramos a la vez sin dejar de garantizar una alta calidad. Ser capaz de sintetizar cantidades muy pequeñas a muy grandes de API asegura a las compañías farmacéuticas un suministro estable. Y debido a que la cantidad de disolvente utilizado se reduce significativamente en comparación con el método de síntesis en fase sólida, AJIPHASE® también es respetuoso con el medio ambiente.

No todos los medicamentos funcionan de la misma manera. Hay diferentes tipos de terapias con medicamentos. En los últimos años, las terapias con oligonucleótidos han atraído la atención como una nueva plataforma de fármacos. Eficaces en algunos casos, incluso con enfermedades en las que otros fármacos han sido ineficaces, las terapias con oligonucleótidos están generando expectativas en los campos farmacéutico y medicinal. Por ejemplo, se espera que las terapias con oligonucleótidos puedan resultar eficaces contra la distrofia muscular congénita. 

Las proteínas consisten en cadenas de péptidos que contienen hasta veinte aminoácidos diferentes. Nuestros cuerpos producen proteínas para desarrollar músculos fuertes. Pero en pacientes con distrofia muscular, una mutación genética inhabilita la producción de las proteínas distrofinas necesarias para el funcionamiento de los músculos. La producción defectuosa de distrofina da como resultado debilidad muscular, lo que dificulta que las personas con esta enfermedad intratable puedan caminar. La debilidad muscular comienza en la infancia, lo que lleva a la pérdida de las habilidades motoras y, en casos extremos, a problemas para respirar, tragar o incluso para la circulación sanguínea.

Hasta ahora, los tratamientos han incluido fármacos de molécula pequeña que se utilizan para suprimir la necrosis celular, o la muerte de las células musculares, con esteroides suprarrenales. Otra es la terapéutica anti-miostatina que inhibe la acción de la proteína miostatina, que inhibe el desarrollo muscular, para mantener una masa muscular adecuada y promover el desarrollo muscular. Sin embargo, ninguno de los tratamientos ha demostrado ser completo. Las terapias con oligonucleótidos, por otro lado, hacen uso de la capacidad única de estas sustancias para controlar la información genética codificada en nuestro ARN e inhibir la función de la proteína diana. En el caso de la distrofia muscular congénita, permiten omitir genes musculares mutados durante la replicación de proteínas para estimular la producción de proteínas funcionales. 

A partir de 2011 comenzamos a aplicar nuestro AJIPHASE® tecnología a la fabricación de morfolinos, uno de los oligonucleótidos artificiales, ya que este proceso es químicamente similar al método que desarrollamos para la fabricación de péptidos. En 2015, lanzamos una nueva fase para el desarrollo tecnológico de oligonucleótidos, como la próxima modalidad de fármaco para nuestra tecnología AJIPHASE®. En 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el primer medicamento fabricado con AJIPHASE® .

Con varias aprobaciones de terapias con oligonucleótidos para el tratamiento de la atrofia y distrofia muscular durante la última década, las terapias con oligonucleótidos ahora tienen el potencial de tener un efecto notable en el tratamiento de trastornos neurológicos y otras afecciones. Además, se espera que los oligonucleótidos tengan el potencial de mejorar la eficacia de las vacunas para enfermedades como COVID-19. La investigación destinada a ampliar la gama de tejidos y órganos diana es muy prometedora para el crecimiento futuro de la industria farmacéutica de ácidos nucleicos.

El Grupo Ajinomoto está profundamente comprometido con contribuir a la salud de las personas en todo el mundo liberando el poder de los aminoácidos. Con el fin de ofrecer oligonucleótidos y otras terapias de vanguardia a las compañías farmacéuticas, continuamos incansablemente nuestra investigación no solo para avanzar en AJIPHASE® tecnología, sino también para proporcionar la mejor tecnología tanto para los proveedores de medicamentos como para los pacientes.