AJIPHASE®

Os seres humanos há muito dependem da medicina para curar doenças. Mas as descobertas de novos medicamentos têm um longo caminho a percorrer antes de chegar aos pacientes, desde pesquisa e desenvolvimento até testes clínicos, aprovação regulatória e comercialização. Para desenvolver medicamentos de forma mais integrada, é comum que as empresas farmacêuticas terceirizem a fabricação de medicamentos para terceiros. 

Mas se o processo de fabricação for alterado entre os testes clínicos e a comercialização, deve-se gastar tempo para reavaliar a segurança de um medicamento, com risco de atrasar o desenvolvimento do medicamento. O Grupo Ajinomoto resolve esse problema com um novo método de fabricação revolucionário chamado AJIPHASE®. Esta tecnologia única torna viável o aumento de escala desde a síntese em pequena escala para P&D até a síntese em grande escala para produção em massa.

AJIPHASE do Grupo Ajinomoto® a tecnologia está ajudando medicamentos inovadores a chegar ao maior número possível de pacientes, garantindo uma produção estável. AJIPHASE® é uma tecnologia de síntese de fase líquida aumentada por certas melhorias patenteadas desenvolvidas pela Ajinomoto Co., Inc. Essa tecnologia torna possível a produção de compostos de alta qualidade com alta escalabilidade.

O Grupo Ajinomoto possui mais de um século de pesquisa e desenvolvimento no campo da tecnologia de aminoácidos. Tudo começou em 1908, quando o Dr. Kikunae Ikeda da Universidade Imperial de Tóquio (agora Universidade de Tóquio) cristais isolados que transmitiam o sabor que ele havia detectado. Esses cristais eram feitos de glutamato - um dos aminoácidos mais comuns nos alimentos e no corpo humano. Assim, o tempero umami AJI-NO-MOTO® nasceu. Desde então, o Grupo Ajinomoto desenvolveu uma ampla variedade de negócios, alavancando nossa pesquisa contínua sobre as propriedades e funções dos aminoácidos.

No final da década de 1980, o Grupo Ajinomoto começou a fabricar medicamentos desenvolvidos por empresas farmacêuticas. Durante a década de 1990, contribuímos para a produção de medicamentos usados ​​no tratamento da AIDS, herpes simples e hipertensão. Desde 2005, o Grupo Ajinomoto buscava aplicar nossa tecnologia de aminoácidos à síntese de peptídeos, cadeias de múltiplos aminoácidos que são um componente comum de muitos produtos farmacêuticos. Isso se concretizou no desenvolvimento de um processo prático de fabricação de peptídeos - AJIPHASE®.

A síntese em fase sólida tem sido o principal processo de fabricação para a síntese de oligonucleotídeos e peptídeos. Na síntese em fase sólida, a reação prossegue em uma coluna carregada com um suporte sólido através do qual os reagentes e solventes fluem. Um alongamento normalmente requer várias reações, com uma lavagem com solvente para cada etapa, para remover os reagentes restantes da coluna. Embora esse processo tenha sido totalmente automatizado e rápido, o consumo de reagentes e solventes é geralmente maior do que o da síntese em fase líquida. Dadas várias outras limitações e desvantagens, a síntese em fase sólida é conhecida por ter escalabilidade limitada, com apenas uma síntese em escala de quilograma tendo sido alcançada.

Ao contrário da síntese em fase sólida, AJIFASE® a tecnologia usa um suporte de âncora que é solúvel no solvente orgânico no qual as reações ocorrem. Isso fornece uma distribuição uniforme de reagentes no sistema e, portanto, resulta em uma maior homogeneidade e eficiência das reações em comparação com a síntese em fase sólida. Portanto, ao contrário da síntese em fase sólida, o consumo de reagentes em excesso pode ser diminuído com AJIFASE® tecnologia. Além disso, a fabricação de peptídeos e oligonucleotídeos via AJIFASE® pode ser realizado em um reator de batelada convencional, o que também evita a necessidade de equipamentos especiais para controles automatizados necessários na síntese em fase sólida.

A combinação dos méritos da síntese de fase sólida e da síntese de fase líquida proporcionou um avanço em nossa estratégia de fabricação. Crucialmente, a descoberta de suportes de âncora que se dissolvem em um solvente orgânico específico, mas não em outros, forneceu uma alternativa poderosa para os grânulos de resina insolúvel usados ​​na síntese de fase sólida. O produto bruto alvo pode ser facilmente precipitado em um reator descontínuo pela adição de solvente insolúvel. Os precipitados podem então ser obtidos por filtração, e uma simples lavagem com solventes pobres pode eliminar todos os reagentes usados ​​nas reações. Este trabalho fácil contribuiu amplamente para o nosso desenvolvimento de um método de fabricação robusto e prático para peptídeos e oligonucleotídeos.

Além disso, AJIPHASE® torna possível realizar a análise do processo diretamente durante a síntese do composto alvo, permitindo o processamento em tempo hábil. Por meio de um controle de processo rigoroso, a fabricação de ingredientes farmacêuticos ativos, ou APIs, pode ser realizada na ordem de várias dezenas de quilos por vez, ao mesmo tempo em que garante alta qualidade. Ser capaz de sintetizar quantidades muito pequenas a muito grandes de API garante às empresas farmacêuticas um fornecimento estável. E porque a quantidade de solvente usada é significativamente reduzida em comparação com o método de síntese em fase sólida, AJIFASE® também é amigo do ambiente.

Nem todos os medicamentos funcionam da mesma maneira. As terapias medicamentosas vêm em diferentes tipos. Nos últimos anos, a terapêutica de oligonucleotídeos vem atraindo atenção como uma nova plataforma de medicamentos. Eficaz em alguns casos, mesmo com doenças em que outras drogas foram ineficazes, a terapêutica com oligonucleotídeos está aumentando as expectativas nos campos farmacêutico e medicinal. Por exemplo, espera-se que a terapêutica oligonucleotídica possa ser eficaz contra a distrofia muscular congênita. 

As proteínas consistem em cadeias de peptídeos que contêm até vinte aminoácidos diferentes. Nossos corpos produzem proteínas para construir músculos fortes. Mas em pacientes com distrofia muscular, uma mutação genética desabilita a produção de proteínas da distrofina necessárias para o funcionamento dos músculos. A produção defeituosa de distrofina resulta em fraqueza muscular, tornando difícil para os indivíduos com essa condição intratável andar. A fraqueza muscular começa na infância, levando à perda de habilidades motoras e, em casos extremos, a problemas de respiração, deglutição ou até mesmo de circulação sanguínea.

Até agora, os tratamentos incluíam drogas de pequenas moléculas usadas para suprimir a necrose celular - ou a morte das células musculares - com esteróides adrenais. Outra são as terapêuticas anti-miostatina que inibem a ação da proteína miostatina, que suprime o desenvolvimento muscular, a fim de manter a massa muscular adequada e promover o desenvolvimento muscular. No entanto, nenhum dos tratamentos se mostrou abrangente. A terapêutica oligonucleotídica, por outro lado, faz uso da capacidade única dessas substâncias de controlar a informação genética codificada em nosso RNA e de inibir a função da proteína-alvo. No caso da distrofia muscular congênita, eles permitem pular genes musculares mutantes durante a replicação de proteínas para estimular a produção de proteínas funcionais. 

A partir de 2011, começamos a aplicar nosso AJIPHASE® tecnologia para a fabricação de morfolinos, um dos oligonucleotídeos artificiais, pois esse processo é quimicamente semelhante ao método que desenvolvemos para a fabricação de peptídeos. Em 2015, lançamos uma nova fase de desenvolvimento tecnológico de oligonucleotídeos, como a próxima modalidade de fármaco da nossa tecnologia AJIPHASE®. Em 2020, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos aprovou o primeiro medicamento fabricado usando AJIPHASE® processo.

Com várias aprovações de oligonucleotídeos terapêuticos para o tratamento de atrofia muscular e distrofia na última década, os oligonucleotídeos terapêuticos agora possuem o potencial de ter um efeito notável no tratamento de distúrbios neurológicos, bem como em outras condições. Além disso, espera-se que os oligonucleotídeos tenham o potencial de aumentar a eficácia de vacinas para doenças como COVID-19. A pesquisa destinada a expandir a gama de tecidos e órgãos alvo é uma grande promessa para o crescimento futuro da indústria farmacêutica de ácido nucléico.

O Grupo Ajinomoto está profundamente empenhado em contribuir para a saúde das pessoas em todo o mundo, revelando o poder dos aminoácidos. A fim de fornecer oligonucleotídeos e outras terapias de ponta para empresas farmacêuticas, estamos incansavelmente continuando nossa pesquisa não apenas para o avanço da AJIFASE® tecnologia, mas também para fornecer a melhor tecnologia para fornecedores de medicamentos e pacientes.